Gehirne Brauchen REST zum Schutz vor Alzheimer-Krankheit

Bruce Yankner, Professor für Genetik und Neurologie an der Harvard Medical School und Hauptautor einer neuen Studie, die in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, glaubt, dass ein Genregulator Protein-a Schalter, der die Gene ein- oder ausschaltet - könnten an die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit gekoppelt sein. Dieser Genregulator, genannt REST, ist aktiv während der Entwicklung des fötalen Gehirns und wird später im Leben wieder aktiviert, um alternde Neuronen vor Stress zu schützen, einschließlich der abnormalen Proteine, die sich im Gehirn von Menschen mit Alzheimer aufbauen. Es ist niedrig oder fehlt bei Menschen mit Alzheimer und leichten kognitiven Beeinträchtigungen.

REST ist normalerweise im sich entwickelnden Gehirn aktiv und schaltet dann ab, obwohl diese Zeit laut Yankner nicht genau definiert ist. "Wir haben gezeigt, dass es auch in Neuronen des alternden menschlichen Gehirns deutlich induziert wird", sagte er.

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In den 1990er Jahren hat Yankner als erster Mensch gezeigt, dass Amyloid-beta - das abnormale Protein, das bei Patienten mit Alzheimer akkumuliert - toxische Wirkungen auf das Gehirn hat.

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Eine fehlgeschlagene Stress-Reaktion

Yankner Team fand heraus, dass REST Gene, die den Zelltod des Gehirns fördern und zu verschiedenen pathologischen Eigenschaften beitragen, deaktiviert von Alzheimer-Krankheit, wie Amyloid-Plaques und neurofibrillären Tangles. Auf der anderen Seite aktiviert es Gene, die Neuronen helfen, auf Stress zu reagieren.

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Dies bedeutet, dass abnormale Proteine, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, nicht ausreichen, um Demenz auszulösen - eine Person muss möglicherweise auch ein gescheitertes Stress-Reaktionssystem haben, das das REST-Protein nicht reaktiviert. Yankner sagte, dass Demenz nicht ein unvermeidlicher Teil des Alterns ist; Das menschliche Gehirn kann normal für ein Jahrhundert oder länger arbeiten, also muss ein Mechanismus entwickelt worden sein, um die Gehirnfunktion zu erhalten und die Gehirnzellen am Menschen am Leben zu erhalten - wir wissen einfach nicht, was das ist.

REST, glaubt Yankner, könnte ein wichtiger Teil dieses Puzzles sein. Gehirnzellen sind am anfälligsten während der fetalen Entwicklung und während des Alterns. Mit zunehmendem Alter unterliegt der Körper oxidativem Stress und fehlgefalteten Proteinen wie den Beta-Amyloid- und Tau-Proteinen, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden.

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"Es macht Sinn, dass ein System zu diesen zwei Zeiten zum Schutz der Neuronen auftauchen würde, die größtenteils unersetzbar sind", sagte er in einer Erklärung.

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Test der Auswirkungen von REST

In Lab-Dish-Experimenten entdeckte das Team, dass die Beseitigung von REST-produzierten Neuronen anfälliger für oxidativen Stress und Amyloid-beta ist.REST schien gegen die freien Radikale zu schützen, die aus oxidativem Stress resultieren. Sie untersuchten auch Mäuse, deren Gehirne keinen REST enthielten, und fanden heraus, dass ihre Neuronen im Hippocampus und im Cortex absterben - den gleichen Bereichen des Gehirns, die bei Alzheimer-Patienten betroffen sind.

Yankners Team zeigte auch eine Verbindung zwischen REST und dem alternden Gehirn durch Experimente und eine Untersuchung von Hirngewebe von älteren Menschen, die an Demenz erkrankt waren und waren. In normalen alternden Gehirnen wurde REST aktiviert, aber Menschen mit Alzheimer hatten kaum noch Ruhe.

"Der REST-Verlust korreliert sehr stark mit dem Gedächtnisverlust, insbesondere dem episodischen oder autobiographischen Gedächtnis, dem Typ, der typischerweise bei Alzheimer früh abklingt", sagte Yankner.

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Seine Studie zeigte auch, dass bei Alzheimer REST auf seinem Weg in den Zellkern abgelenkt und zerstört wird. Die Forscher zeigten, dass REST die Expression von Genen verstärkt, von denen bekannt ist, dass sie die Lebensspanne verlängern.

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Eine neue Perspektive auf Hirnkrankheiten

Yankner Forschung gilt nicht nur für Alzheimer - andere Bedingungen sind ebenfalls betroffen durch einen Mangel an REST.

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"Zwei weitere vorherrschende dementierende neurodegenerative Erkrankungen - frontotemporale Demenz und Demenz mit Lewy-Körpern - zeigen ebenfalls einen Verlust von REST aus dem Zellkern", sagte Yankner. "Wir gehen davon aus, dass der Verlust von REST eine Person für viele neurologische Zustände prädisponieren kann, die aus verschiedenen genetischen oder umweltbedingten Ursachen entstehen. "

Wissend, sagte Yankner, dass es möglich sein könnte, in diese Bedingungen einzugreifen. Wenn die REST-Niveaus hoch bleiben, könnte eine Person in der Lage sein, den Auswirkungen von Alzheimer und anderen Krankheiten zu widerstehen, sagte er. Eine Verzögerung des Erkrankungsbeginns um nur wenige Jahre könnte erhebliche Auswirkungen haben.

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"Wir betrachten die Möglichkeit, REST-Spiegel in Zellen außerhalb des Gehirns als diagnostisches Werkzeug zu überwachen, aber dies ist in einem frühen Stadium der Untersuchung", sagte Yankner. "Der REST-Signalweg kann durch einige Medikamente aktiviert werden, aber wir sind auch an der Möglichkeit interessiert, dass sich durch Änderungen des Lebensstils, wie etwa Bewegung, auch die REST-Werte erhöhen könnten. "

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