ZMapp und die "wachsende" Zukunft pflanzlicher Arzneimittel

Tausende von Ebola gefährdeten Menschen brauchen Hoffnung, und diese Hoffnung könnte jetzt in einem Gewächshaus in Kentucky wachsen. Pflanzen wie Tabak, Mais und Kartoffeln können komplexe Proteine bilden. Forscher haben nun die Kontrolle über die internen Mechanismen dieser Pflanzen übernommen, um einige der wichtigsten therapeutischen Proteine, Antikörper und Impfstoffe herzustellen, die jemals hergestellt wurden. Diese werden pflanzliche Arzneimittel oder PMPs genannt.

Der Prozess, aus einem Gen ein Protein zu einer Pflanze zu machen, wird gestrafft, optimiert und reguliert. Klinische Studien, um die ersten "gewachsenen" Proteine zu testen, sind noch nicht abgeschlossen. PMPs werden erwachsen, und das experimentelle Ebola-Medikament ZMapp hat sie berühmt gemacht.

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Die Krise von Ebola in Westafrika dehnt sich täglich aus. Nach Angaben der CDC sind im aktuellen Ausbruch mehr als 1 400 Menschen an einer Ebola-Infektion gestorben. Millionen mehr sind in Gefahr. Ebola hat keine Heilung und keinen Impfstoff.

Zwei amerikanische Hilfskräfte, Dr. Kent Brantly und die Missionarin Nancy Writebol, kamen gerade aus der Isolation in Atlanta Emory University Hospital. Sie schlugen die Chancen und erholten sich von der Infektion mit Ebola. Brantly und Writebol erhielten beide ZMapp.

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Obwohl Ärzte nicht beweisen können, dass ZMapp die Ursache für die Genesung dieser Patienten war, sind die Ergebnisse ermutigend. Die verbleibenden wenigen Dosen des nicht getesteten Medikaments wurden in die betroffenen Gebiete in Westafrika verschifft.

Am 16. August bestätigten Beamte in Monrovia, Liberia, dass drei infizierte Ärzte ZMapp erhalten haben. Am Montag berichteten Beamte, dass einer der Ärzte, Dr. Abraham Borbor, an der Infektion gestorben sei. Borbor war stellvertretender Chefarzt in Liberias größtem Krankenhaus.

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Selbst wenn ZMapp sich letztendlich als erfolgreich erweist, wird ein größerer Teil der Behandlung wochen- oder monatelang nicht zur Verfügung stehen. Warum? Die Pflanzen brauchen Zeit, um zu wachsen.

ZMapp "wächst" in gentechnisch veränderten Nicotiana benthamiana Pflanzen (ein fragiler Verwandter von Tabak). Mapp Biopharmaceutical und LeafBio haben diesen Behandlungscocktail erst vor Monaten entwickelt. Es kombiniert Antikörper, die früher bei Ebola-Überlebensraten bei Affen erfolgreich waren. Die Pflanzen stellen diese Antikörper mit ihren eigenen internen Maschinen her.

Übergang von Antiseren zu Antikörpern

Die Ursprünge von ZMapp begannen mit einer 100 Jahre alten Behandlung von nicht geheilten Infektionen: Antiserum. Ursprünglich wurde Antiserum aus dem Serum von Menschen (oder Tieren) hergestellt, die dieselbe Infektion überlebten. Serum ist der "klare" Teil des Blutes. Es hat keine roten Blutkörperchen oder Gerinnungsproteine. Serum enthält viele andere Proteine, einschließlich Antikörper.

Ein Überlebendenserum enthält Antikörper gegen das Virus oder die Bakterien, die die Infektion verursacht haben. Bei Antiserumbehandlung wird das Serum des Überlebenden genommen und in jemanden injiziert, der kürzlich der gleichen Krankheit ausgesetzt war. Die Serumantikörper helfen, das Immunsystem der neu infizierten Person schnell zu aktivieren.

Vor der Entdeckung von Antibiotika wie Penicillin und Impfstoffen gegen Infektionen wurden Antiseren zur Behandlung von Infektionen eingesetzt. Dazu gehörten Lungenentzündung, Diphtherie, Cholera und mehr. Jetzt bekämpfen Antiseren Giftstoffe aus Schlangenbissen und bekämpfen Tollwut und Tetanusinfektionen.

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Infizierte Kaninchen, Ratten und sogar Pferde wurden verwendet, um Antiseren zu erzeugen. Dies war kostspielig und ineffizient. Ein modernes Verständnis der Genetik und Struktur von Antikörpern half dabei, das Antiserumkonzept zu verfeinern. Anstatt viele verschiedene Antikörper (polyklonale Antikörper oder pAb) zu verwenden, wählen die Forscher jetzt nur die effektivsten. Dann rekonstruieren sie den genetischen Code für einen besonders hilfreichen Antikörper (monoklonaler Antikörper oder mAb).

Die Gene für diesen mAb werden typischerweise in Bakterien oder Kulturen von Tierzellen eingefügt. Diese Zellkulturen produzieren dann große Mengen von mAbs, die gereinigt und zur Behandlung verwendet werden. Es sind keine Serum- oder Tierprodukte beteiligt. Dies beseitigt die Risiken der Arbeit mit tödlichen Infektionserregern bei Tieren.

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In einer Pressemitteilung über den Erfolg des Vorläufers von ZMapp, genannt MB-003, sagte Dr. Larry Zeitlin, Präsident von Mapp Biopharmaceutical: "Wir waren erfreut um zu sehen, wie gut die humanisierten mAbs von MB-003 durchgeführt wurden. Wir waren auch angenehm überrascht von der Überlegenheit der aus Pflanzen gewonnenen mAbs im Vergleich zu den gleichen mAbs, die in herkömmlichen Säugerzellkulturen produziert werden. "

Diese Methode schafft hochwirksame Medikamente wie Herceptin (Trastuzumab), eine mAk-Chemotherapie gegen Brustkrebs Humira (Adalimumab) ist eine mAk-Behandlung gegen Autoimmunkrankheiten.Die Paarung aus Tag-Team von Actoxumab und Bezlotoxumab ist in der Entwicklung, um eine Infektion mit Clostridium difficile zu behandeln.Es gibt mehr als 350 mAk-Behandlungen in der Entwicklung und mehr als 30 derzeit auf dem Markt.

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Große Zellen von Zellkulturen für die Herstellung von mAbs zu halten, kostet viel Geld: Die Einführung der mAb-Gene in Pflanzen führt zu einer billigeren, großvolumigeren Produktionsmethode Kontamination im Endprodukt.

"Angesichts der weltweit wachsenden Nachfrage nach Impfstoffen und anderen biologischen Präparaten bleibt die Entwicklung von Technologien zur Herstellung sicherer und besserer Produkte ausschlaggebend ie ", sagte Dr. Vidadi Yusibov, geschäftsführender Direktor des Fraunhofer-Zentrums für Molekulare Biotechnologie in einer Pressemitteilung.

"Infizierende" Pflanzen verwandeln sie in Proteinfabriken

Für diesen neuartigen Prozess werden am häufigsten Tabaksubstanzen verwendet. Forscher veränderten Tabak-ähnliche Pflanzen, die in Owensboro, Kentucky, angebaut wurden, um drei Antikörper gegen Ebola zu produzieren und ZMapp zu erzeugen.

N. benthamiana wird in Fabrikbetrieben angebaut, so dass kein kommerzieller Tabak oder andere Nutzpflanzen gefährdet sind. Die Blätter, die schnell Flüssigkeiten aufsaugen, sind leicht mit Viren oder Bakterien infiziert.

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N. benthamiana ist eine perfekte Pflanze für den Prozess der Agroinfiltration. Das gewünschte Antikörpergen wird als ein DNA-Fragment zu einem manipulierten Bakterium namens Agrobacterium tumefaciens hinzugefügt. Dies war einst die Ursache der Wurzelhalsgallenkrankheit in Pflanzen. Jetzt wurde es genutzt, um eine Pflanze mit nützlicher DNA zu sättigen. Die Pflanzen werden ganz in eine Lösung von A getaucht. Tumefaciens und die Blätter absorbieren die Bakterien. Dann beginnen die entführten Produktionszentren der Pflanzen mit der Produktion des gewünschten Proteins in großen Mengen.

Ein funktionierendes indoor "pharm" ist eine gut geölte Maschine. Roboter züchten Pflanzen, behandeln reife Pflanzen mit einem Bad, um sie in Miniaturfabriken zu verwandeln, ernten und verarbeiten sie dann.

Das Blatt der Tabakpflanze ist die Hauptspeicherstelle für Proteine. Daher muss die Verarbeitung und Reinigung sofort nach der Ernte beginnen. Das Extrahieren des gewünschten Proteins ist immer noch teuer und zeitaufwendig. Tabak und seine Cousins enthalten giftige Alkaloide, die entfernt werden müssen, bevor das Protein als Medikament verabreicht werden kann.

Es wird eine Weile dauern, bis weitere ZMapp-mAb-Cocktails angebaut, raffiniert und gereinigt werden können. Der Prozess muss auch skaliert werden, um die Tausenden von Dosen zu adressieren, die benötigt werden. ZMapp benötigt weiterhin umfangreiche Tests, um festzustellen, ob es sicher und effektiv ist.

Pflanzliche Medikamente auch auf HIV, MRSA, West-Nil getestet

Jenseits von ZMapp zur Behandlung von Ebola gehen andere von Pflanzen hergestellte mAbs in Richtung klinischer Studien. Mapp Biopharmaceuticals setzt seine Arbeit an pflanzenproduzierten mAb-Therapien für das Marburg-Virus (ein Cousin von Ebola) und für das Respiratory-Syncytial-Virus fort. Ein mikrobizider Cocktail von mAk gegen HIV und Herpes steht ebenfalls kurz vor dem Beginn der klinischen Phase-1-Studien.

Andere Forscher entwickeln aus Pflanzen hergestellte mAbs für das West-Nil-Virus. Tollwut und Hepatitis-mAbs werden in Tabak produziert. CaroRx ist ein pflanzlicher mAb zur Behandlung von Karies verursachenden Bakterien und befindet sich derzeit in klinischen Phase-2-Studien.

Die Möglichkeiten, Antikörper gegen andere Krankheiten wie Tuberkulose, MRSA und sogar HIV zu schützen, sind sehr aufregend. Die Verwendung von Pflanzen zur Herstellung dieser schützenden Antikörper kann zu geringeren Kosten und einer schnelleren Reaktion auf einen Ausbruch der Krankheit führen.

PMPs haben Anwendungen, die über therapeutische Antikörper hinausgehen. Die schnelle Produktion großer Mengen an Zielproteinen ist ein großer Vorteil der Produktion von Impfstoffen mit Pflanzen. Wenn eine Epidemie wie die Schweinegrippe auftritt, können die Impfstoffbestände schnell aufgebraucht werden. Pflanzenproduktion von Impfstoffen kann die Lücken füllen.

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Am Fraunhofer-Zentrum für Molekulare Biotechnologie in Delaware, Racks von N.benthamiana Pflanzen können so programmiert werden, dass sie eine Vielzahl von Impfstoffen produzieren. Das nächste Mal, wenn eine Epidemie ausbricht, könnte die PMP-Produktion in nur einer Woche 2,5 Millionen Einheiten Impfstoff produzieren.

Pflanzliche Impfstoffe wurden für Cholera, toxische Escherichia coli, Hepatitis B, Norwalk-Virus und HPV entwickelt. Weitere sind auf dem Weg. Es gibt sogar laufende Forschung über essbare Impfstoffe. Dies würde es Patienten ermöglichen, einfach ein Nahrungsmittel zu konsumieren, um Immunität zu erzeugen.

Andere therapeutische Proteine, wie Gerinnungsfaktoren und andere Blutprodukte, werden ebenfalls in Pflanzen produziert. Dr. Henry Daniell, Direktor der translationalen Forschung an der School of Dental Medicine der Universität von Pennsylvania, arbeitet mit dem Arzneimittelhersteller Bayer zusammen, um Antikoagulantien in Salatblättern herzustellen.

"Neben ZMapp gibt es in diesem Bereich viele neue Entwicklungen", sagte Daniell gegenüber Healthline. "[The journal] Nature stellt eine unserer Publikationen über Hämophilie vor, die in Chloroplasten produziert wird. Dies wird mit einer 100-Millionen-Dollar-Vereinbarung mit einem großen Pharmaunternehmen entwickelt. Dieses Feld bewegt sich also schnell vorwärts. "

Die gefriergetrockneten Salatzellen sind resistent gegen Magensäuren. Sie können oral eingenommen werden und dennoch im Darm absorbiert werden, im Gegensatz zu den meisten delikaten Proteinprodukten. Mit dem steigenden Bedarf an mehr therapeutischen Proteinen wäre eine schnelle und kostengünstige Herstellungstechnik ein großer Vorteil. Und große Pharmaunternehmen sitzen auf und nehmen Notiz davon.

Der aktuelle Ausbruch von Ebola ist der größte und schwerwiegendste, der je gesehen wurde. Selbst wenn die Bemühungen zur Eindämmung der Neuinfektionen erfolgreich sein sollten, wird ein neuer Ausbruch eintreten. Pflanzenanzügliche Antikörper und Impfstoffe ermöglichen eine schnelle Produktion von Medikamenten als Antwort auf die Epidemien der Zukunft.

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