Wissenschaftler finden Genbearbeitung mit CRISPR schwer zu widerstehen

Das menschliche Genom zu zerhacken, ist seit langem ein großartiges Science-Fiction-Theater, denn es schien immer fantastisch unmöglich zu sein, und es eignet sich so gut für finstere Handlungsstränge.

Da es den Wissenschaftlern jedoch gelang, das menschliche Genom in den 1990er Jahren zu kartieren, erscheint die gentechnische Herstellung von Menschen weniger als Fiktion und eher als der mutmaßliche Endpunkt der medizinischen Forschung.

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Wir haben immernoch Angst davor, mit dem menschlichen Genom auf vererbbare Weise zu basteln, auch wenn die Gentechnik zur Behandlung erkrankter Menschen echte Fortschritte macht. Es ist illegal, vererbbare DNA in vielen Ländern zu bearbeiten, allerdings nicht in den Vereinigten Staaten. Aber wir haben die Diskussion über die ethischen Implikationen und die Grundlagen der Regulierung verlassen, die ausgearbeitet werden müssen, wenn die Technologie in Reichweite kommt.

Aber 2012, was einst nur eine Zukunftsmöglichkeit schien, wurde zu einem unmittelbaren Dilemma.

Damals stellten die Molekularbiologin der University of California, Jennifer Doudna, und einige Kollegen eine neue Gentechnik-Technik namens CRISPR-Cas9 in einem Artikel in der Zeitschrift Science vor. Kurz gesagt, die Technologie ermöglicht es einem Wissenschaftler, problematische DNA-Teile herauszuschneiden, ein Verfahren mit tiefgreifendem Potenzial, um verheerende genetische Krankheiten wie Huntington zu heilen.

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Die Technik ist einfach genug, dass jeder Biologe, der so geneigt ist, das Erbgut eines menschlichen Embryos "bearbeiten" und mit einer In-vitro-Fertilisation (IVF) in eine Frau implantieren kann. Diese Änderung würde ein für allemal in den Genpool eintreten.

Mehrere Gruppen haben den Alarm ausgelöst, dass es jetzt Zeit ist. Es ist keine Science-Fiction mehr. Dr. George Daley, Harvard Medizinisches Zentrum

CRISPR-Cas9 könnte auch die Gene, die genetische Krankheiten wie Sichelzellenanämie und Huntington-Krankheit verursachen, möglicherweise neu programmieren, was eine Allzweck-Heilung verspricht.

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Wissenschaftler und Regulierungsbehörden haben es geschafft, aufzuholen.

"Da die Probleme, ein Genom, insbesondere einen Embryo, verändern zu können, jetzt viel unmittelbarer und besorgniserregender sind, haben einige Gruppen den Alarm ausgelöst, dass es jetzt an der Zeit ist. Es ist keine Science Fiction mehr ", sagte Dr. George Daley, Ph. D., Stammzellbiologe am Harvard Medical Center.

Aber Kritiker sagen, dass der Prozess, der darüber entscheidet, ob und wie wir unser genetisches Erbgut verändern werden, Slapdash, Ausgrenzung und verdorben durch das Versprechen von Profit für diejenigen ist, die von einer Heilung für Krebs oder eine genetische Krankheit profitieren können - oder von einer Lösung für einige subjektiv unerwünschte genetische Eigenschaften.

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Ein Eureka-Moment

Technisch war es möglich, menschliche DNA seit Mitte der 1970er Jahre zu bearbeiten, als Paul Berg, Ph.D. kultivierte humane DNA in E. coli-Bakterien in seinem Stanford-Labor. Aber diese frühen Methoden waren arbeitsintensiv und unzuverlässig.

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Doudna (ausgesprochen DOWD-na) trat durch Zufall in die Debatte um die menschliche Ingenieurskunst ein. Als RNA-Expertin wurde sie gebeten, einigen Kollegen zu helfen herauszufinden, wie Bakterien gegen Viren kämpfen.

Es wurde allmählich klar, dass Bakterien mit Hilfe eines Prozesses, der CRISPR-Cas9 heißt, Teile viraler DNA identifizieren und anvisieren. Das erste Mal, wenn ein Bakterium auf ein Virus trifft, speichert es ein Stück seiner DNA. Später dient diese DNA als "meistgesuchtes" Poster. Wenn das Bakterium erneut in dasselbe Virus eindringt, greift es es an, indem es das bekannte DNA-Muster herausschnippt.

Doudna und ihre Kollegen erkannten schnell, dass Wissenschaftler den bakteriellen Prozess zur Bearbeitung von DNA übernehmen konnten - sei es ein Virus, eine landwirtschaftliche Pflanze oder ein Mensch.

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"Ich dachte, wow, wenn das in Tier- oder Pflanzenzellen funktionieren könnte, könnte das ein sehr, sehr nützliches und sehr mächtiges Werkzeug sein. Ehrlich gesagt, war mir damals nicht einmal klar, wie mächtig ", sagte Doudna NPR in einem Interview im Jahr 2014. (Sie lehnte den Antrag von Healthline auf ein Interview ab, unter Berufung auf ihren professionellen Reiseplan.)

Die Kraft des neuen Ansatzes blieb nicht unbemerkt.

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In diesem Frühjahr veröffentlichten chinesische Forscher, die die CRISPR-Cas9-Methode an menschlichen Embryonen angewendet hatten, ihre Ergebnisse in einer amerikanischen Zeitschrift.

Die Embryonen waren nicht lebensfähig und der Ansatz funktionierte nicht so gut wie erwartet, aber der Bericht weckte eine Welle der Besorgnis durch die wissenschaftliche Gemeinschaft und zeigte, wie stark die Versuchung war, CRISPR zu verwenden, um vererbbare menschliche DNA zu modifizieren.

Innerhalb weniger Tage nach der Veröffentlichung gab ein Team der Universität von Kalifornien, San Diego (UCSD), den Erfolg von CRISPR bei Fruchtfliegen bekannt. Sie nahmen Änderungen an den Genen eines Paares von Paarungsfruchtfliegen vor, um sicherzustellen, dass das eingefügte Merkmal an alle Nachkommen weitergegeben wurde. Diese Art von Gentechnik nennt man "Gen-Drive". "

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Die UCSD-Wissenschaftler stellten sich vor, den Ansatz zu nutzen, um bessere Mäuse und Fruchtfliegen für die Forschung zu machen, aber die Implikationen waren klar: Mit CRISPR konnten wir schnell eine ganze Spezies verändern.

Erst letzte Woche haben britische Wissenschaftler eine Lizenz der britischen Behörde für menschliche Befruchtung und Embryologie angefordert, um die Genome menschlicher Embryonen, die in Fruchtbarkeitskliniken gelagert werden, zu bearbeiten. Sie planen, lebensfähige Embryonen zu verwenden, versprechen aber, sie nicht zu implantieren, nachdem sie modifiziert wurden.

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Der Vergangenheit entgegensehen, um mit futuristischer Technologie umzugehen

Inzwischen haben Doudna und andere Wissenschaftler, Ethiker und Anwälte begonnen zu wrestlen mit den ethischen Herausforderungen von CRISPR.

Im Januar trafen sich Doudna und eine kleine Gruppe von US-Vordenkern in Napa, Kalifornien, um zu besprechen, was sie mit dem Geist tun sollten, den sie aus seiner Flasche rutschen ließen.Paul Berg, der mit seiner Entdeckung der rekombinanten DNA von 1975 Pionier in der Gentechnik war, war da.

Die Gruppe orientierte sich an der Konferenz Berg, die 1975 auf dem Asilomar Conference Grounds vor Monterey, Kalifornien, stattfand, um zu entscheiden, wie die Wissenschaft mit der Gentechnik vorgehen würde. Dieses Treffen wird allgemein als Beweis dafür angesehen, dass Wissenschaftler umstrittene und potenziell zerstörerische Werkzeuge sicher handhaben können.

Im Frühjahr veröffentlichten mehrere Teilnehmer des Napa-Treffens - darunter Doudna, Berg und Harvard's Daley - ein Positionspapier, in dem sie argumentierten, dass CRISPR nicht für reproduktive DNA oder Keimbahnzellen verwendet werden sollte. Aber, sagten sie, Laboruntersuchungen sollten fortgesetzt werden.

Ende dieses Jahres wird sich ein internationaler wissenschaftlicher Brain Trust auf Washington, DC, konzentrieren, um einen Plan für mögliche Grenzen von CRISPR zu entwerfen. Die Bemühungen sind vorangekommen und spiegeln die Dringlichkeit der Angelegenheit wider.

Aber da der Gipfel der Einladung, gesponsert von den Nationalen Akademien für Wissenschaft, Technik und Medizin und seinen britischen und chinesischen Kollegen, zusammenkommt, argumentieren die Kritiker, dass er zum Scheitern verurteilt ist, weil er Schlüsselfragen und die Möglichkeit dazu ausschließt öffentlicher Kommentar.

Die National Academies sagen, dass die Anzahl der Sitzplätze für die Öffentlichkeit begrenzt sein wird.

Wenn CRISPR "eine Gezeitenverschiebung in Bezug darauf darstellt, wie wir uns selbst als Wesen betrachten", wie Daley es ausdrückt, was ist dann der beste Weg, ein so wichtiges Thema zu entscheiden?

Sheila Jasanoff, Ph. D., Professorin für Wissenschaft und Technologie an der Harvard Kennedy School, glaubt, dass das Treffen im Dezember bereits einige der Versäumnisse der Asilomar Konferenz widerspiegelt.

Die Wissenschaftler von Asilomar haben die Produkte der frühen Gentechnik auf ihr Potenzial für Biowaffen untersucht und sich hauptsächlich über die Risiken der Flucht aus dem Labor besorgt.

Sie haben nicht erwartet, dass es sich um eine hitzige und lange Debatte über gentechnisch veränderte (GM) Organismen gehandelt hat, die große Folgen für Landwirte, Umweltschützer und Agrarindustrie-Schwergewichte wie Monsanto hatte.

"Rückblickend kann man die lange, manchmal tragische Kontroverse über gentechnisch veränderte Pflanzen sehen … als eine Wiedereröffnung von allen Asymmetrien, die Asilomar ausgeschlossen hatte, durch globale Bürger", schrieb Jasanoff in einer Stellungnahme der Gentechnikgipfel der nächsten Generation.

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Geld klonen?

Die Wissenschaftler, die sich in Asilomar versammelt hatten, hatten wenig mit den kommerziellen Anwendungen ihrer Forschung zu tun. Aber mit dem Bayh-Dole-Act von 1980 gewannen Professoren und Universitäten ein finanzielles Interesse daran, wie ihre Entdeckungen kommerzialisiert wurden.

Ihre kommerziellen Interessen mögen ihre Entscheidung beeinflusst haben, die Frage der Verwendung von CRISPR in landwirtschaftlichen Pflanzen und Tieren auf dem internationalen Treffen nicht zu berücksichtigen, selbst wenn die Debatte über sie weiter köchelt.

Doudna ist an drei der etwa zehn Unternehmen beteiligt, die sich bereits in der Hoffnung gegründet haben, CRISPR-Gen-Editing zu kommerzialisieren.Ein Unternehmen, Caribou Bio, ist explizit an landwirtschaftlichen Anwendungen interessiert.

Laut Pete Shanks, MA, vom Zentrum für Genetik und Gesellschaft wird die Landwirtschaft wahrscheinlich eines der ersten profitablen Unternehmen für CRISPR sein, da die Saatgutmodifikation nicht so viel Präzision erfordert wie die Humanmedizin.

"Solange du am Ende einen Samen bekommst, der funktioniert, bist du in Ordnung", sagte Shanks.

Es wäre schwierig, jemanden in der Biotech-Welt zu finden, der kein Interesse hat, weil alle Auftraggeber in diesem Gespräch Interessenkonflikte haben. Marcy Darnovsky, Zentrum für Genetik und Gesellschaft

Aber Doudnas finanzielle Interessen an ihrer Entdeckung sind eher die Regel als die Ausnahme.

"Es wäre schwer jemanden in der Biotech-Welt zu finden, der kein Interesse daran hat, weil alle Auftraggeber in diesem Gespräch Interessenkonflikte haben", sagte Marcy Darnovsky, Ph D., der geschäftsführende Direktor des Zentrums für Genetik und Gesellschaft. Darnovsky, der an der Konferenz in Washington teilnehmen wird, möchte, dass die Gentechnik auf medizinische Verfahren für Individuen beschränkt ist, nicht auf erbliche Veränderungen, die in den Genpool eintreten.

Michael Kalichman leitet das Zentrum für Ethik und Gesellschaft an der UCSD. Er beschreibt Doudnas Beteiligung an der geschäftlichen Seite ihrer Arbeit einfach als Teil ihrer Arbeit als Leiterin eines Forschungslabors in einer Post-Bayh-Dole-Welt.

"Ihre Aufgabe ist es zu versuchen, es zu verkaufen", sagte er. "Doudna versteckt ihre Interessen nicht darin. "

In einem Raum voller Wissenschaftler, Ärzte und Universitätsanwälte sind alle Meinungen vom Geld gefärbt.

"Wir haben nur Leute, die finanzielle Interessen haben, die nicht nur Entscheidungen treffen, die angewandt werden, sondern ihnen die Fragen stellen, die gestellt werden", sagte Darnovsky.

Kalichman, dessen Karriere das Bayh-Dole-Gesetz "eingeklammert" hat, sagt, das Gesetz habe zu einer schnelleren Verlagerung von der reinen Forschung zu klinischen Anwendungen geführt. Aber es macht auch Raum für Verzerrungen.

"Die Frage ist:" Führt das System der finanziellen Interessen dazu, bestimmte Dinge zu sehen? "Und die Antwort scheint ja zu sein", sagte er.

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Pitting Heartstrings gegen harte Wissenschaft

In ihrem Editorial auf CRISPR - mit dem Titel "Ein kluger Weg vorwärts für genomische Engineering und Keimbahngenmodifikation" - Doudna, Daley Berg und andere sagen, dass Forscher erforschen sollten, wie CRISPR an menschlichen Embryonen arbeitet - solange niemand die modifizierten Embryonen einbaut.

"Sie argumentieren, dass die Bearbeitung menschlicher Keimbahnzellen (Gameten und frühe Embryonen) zu Forschungszwecken sofort voranschreiten sollte, während ein Dialog über die sozialen und ethischen Implikationen der Verwendung modifizierter Keimzellen zur Einleitung einer Schwangerschaft im Gange ist", sagte Darnovsky des Editorials.

Weitere Forschungen, so die Arbeit, geben uns mehr Informationen darüber, wie Keimbahn-Modifikationen funktionieren - oder, wie in der chinesischen Studie, nicht.

"Sie nennen das" einen klugen Weg vorwärts ", sagte Darnovsky. "Aber es wäre leicht zu lesen" Wenn unsere Forschung zeigt, dass wir die Keimbahn sicher und genau modifizieren können, wird dies ein Argument für die Entwicklung von gentechnisch veränderten Menschen sein. ''

Es ist erst etwa ein Jahrzehnt her, seit wir das menschliche Genom gelesen haben. Wir sollten große Vorsicht walten lassen, bevor wir anfangen, es umzuschreiben. Eric Lander, Broad Institute

Doudna hat CRISPR als eine Methode zur Bearbeitung von Tippfehlern beschrieben, die wir in Naturtexten erhalten. Ihre Metapher soll einen unglaublich komplizierten Prozess für Nicht-Wissenschaftler verständlich machen. Aber es überschattet auch die Risiken der Genbearbeitung: Die Realität ist, dass das Buch der menschlichen Genetik in einer Sprache geschrieben ist, die wir kaum verstehen.

"Es ist erst etwa ein Jahrzehnt her, dass wir das menschliche Genom zum ersten Mal gelesen haben. Wir sollten große Vorsicht walten lassen, bevor wir anfangen, es umzuschreiben ", schrieb Eric Lander, Ph. D., Leiter des Broad Institute, in seinem Kommentar zu CRISPR.

Das Broad Institute hat mit Doudnas Labor an der Westküste um Vorschüsse in CRISPR konkurriert und befindet sich in einer Klage darüber, wer die Patente hält.

Lander stimmt zu, dass wir vererbbare DNA nicht anfassen sollten, aber er macht Raum für eine "mögliche Ausnahme der Korrektur schwerer Gene für monogenetische Krankheiten, in den wenigen Fällen, in denen es keine Alternative gibt. "

Was ist, wenn die Forschung, die Doudna befürwortet, und britische Wissenschaftler, die bereits eine Heilung für eine verheerende genetische Krankheit wie Huntington versprechen, nicht von Fall zu Fall verhängt wird, sondern indem die Genmutation vollständig eliminiert wird? Die Öffentlichkeit würde wahrscheinlich Zugang zu dieser Heilung verlangen.

Aber was, wenn sich herausstellte, dass ein Heilmittel wie eine Heilung große ungewollte genetische Nebenwirkungen hatte, die erst in der nächsten Generation sichtbar wurden?

"Von einer brillanten Beobachtung zu etwas zu kommen, das den Massen hilft, ist kompliziert", sagte Jasanoff.