Wie ein Detail Ergebnisse verf├Ąlschen kann

12 Jahre lang war Roy A. Teel Jr. an Versuchen der menschlichen Forschung an der Universit├Ąt von Kalifornien in Los Angeles beteiligt, aber er zog keinen Laborkittel an.

Als Forschungssubjekt mit progressiver Multipler Sklerose war er an f├╝nf medizinischen Studien beteiligt.

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Als sich sein Zustand nicht verbesserte, zog er sich 2011 wegen Behinderung zur├╝ck. Die ganze Tortur hinterlie├č einen sauren Geschmack im Mund.

Solange ein Gewinn zu erzielen ist, ist es sehr, sehr unwahrscheinlich, dass Sie signifikante Ver├Ąnderungen in der Funktionsweise der Studien sehen werden. Roy A. Teel Jr. Patient mit multipler Sklerose

"Solange ein Gewinn erzielt werden kann, ist es sehr, sehr unwahrscheinlich, dass Sie signifikante Ver├Ąnderungen in der Funktionsweise von Studien sehen werden", so Teel, jetzt Autor , sagte Healthline. "F├╝r die Patienten, die in klinischen Studien verletzt sind oder ihr Leben verlieren, sind sie nichts anderes als Kollateralsch├Ąden oder die Kosten f├╝r Gesch├Ąftsabschl├╝sse. Dem Forscher, der Institution oder dem Pharmaunternehmen entsteht kein unmittelbarer Schaden. "

Die alte Analogie, ein paar Eier zu einem Omelett zu zerbrechen, scheint passend zu sein.

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Auf der Suche nach neuen und potenziell lebensrettenden Medikamenten sind Fehler und unerw├╝nschte Ereignisse - einschlie├člich Todesf├Ąlle - scheinbar unvermeidlich.

Die US-amerikanische Gesundheitsbeh├Ârde FDA (Food and Drug Administration) sorgt daf├╝r, dass die Wissenschaft gesund ist und die auf den Markt gebrachten Medikamente relativ sicher sind und angemessen eingesetzt werden.

advertisementAdvertisementCompanies lernen viel durch Misserfolg. So funktioniert die Wissenschaft. Peter Pitts, Zentrum f├╝r Medizin im ├Âffentlichen Interesse

Der Weg dorthin ist f├╝r Arzneimittelhersteller oft lang, teuer und kompliziert.

Nach Angaben des Tufts-Zentrums f├╝r das Studium der Arzneimittelentwicklung belaufen sich die Kosten f├╝r die Markteinf├╝hrung eines neuen verschreibungspflichtigen Medikaments auf gesch├Ątzte 2 US-Dollar. 6 Milliarden.

Beinahe die H├Ąlfte dieser Sch├Ątzung macht Einnahmen aus, die ein Arzneimittelunternehmen nicht erh├Ąlt, w├Ąhrend sich ein neues Medikament in der Entwicklung befindet. Trotzdem, fast 1 Dollar. 4 Milliarden sind als "out of pocket costs" aufgef├╝hrt, darunter 312 Millionen f├╝r Forschung und Entwicklung.

"Unternehmen lernen viel durch Versagen", sagte Peter Pitts, Pr├Ąsident des Zentrums f├╝r Medizin im ├Âffentlichen Interesse und fr├╝herer FDA-Beauftragter f├╝r Au├čenbeziehungen, gegen├╝ber Healthline. "So funktioniert die Wissenschaft. "

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Wie ein Detail Ergebnisse schiebe

Die neueste Studie unter Feuer beinhaltet Rivaroxaban (Xarelto), die Blutverd├╝nnung Medikamente von Bayer, vertrieben von Janssen, einem Johnson & Johnson Unternehmen, und von Prominenten wie Arnold Palmer und Kevin Nealon unterst├╝tzt.

In einer Untersuchung, die im British Medical Journal ver├Âffentlicht wurde, wiesen die Forscher auf Fehler in dem einzigen Versuch hin, der in den USA und in Europa zur Zulassung verwendet wurde.

Die Studie - ROCKET-AF - entartete Xarelto gegen Warfarin, das am h├Ąufigsten verordnete Medikament zur oralen Blutverd├╝nnung in Nordamerika. Die Studie wurde vom Duke Clinical Research Institute (DCRI) ├╝berwacht.

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Vor dem Start von ROCKET-AF im Jahr 2002 wurde festgestellt, dass ein Ger├Ąt, das die INR-Werte (International Normalised Ratio) misst, bei der Testung von Blutverd├╝nnern wichtige Ergebnisse liefert.

Die FDA hat sp├Ąter das Ger├Ąt zur├╝ckgerufen. Ein Warnschreiben aus dem Jahr 2005 enthielt detaillierte Fehler bei hohen und niedrigen Werten, die zu schweren Verletzungen oder schweren Verletzungen f├╝hren k├Ânnen. Zu viel von dem Medikament kann zu unkontrollierten Blutungen f├╝hren, w├Ąhrend zu wenig zu einem Schlaganfall f├╝hren kann.

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Die Verwendung des Ger├Ąts wurde in Phase-III-Studien nicht ver├Âffentlicht, so dass die potenziell fehlerhaften Zahlen jahrelang unbemerkt blieben. Die FDA warnte jedoch Xarelto-Hersteller vor falschen oder irref├╝hrenden Anzeigen, um die Risiken des Medikaments herunterzuspielen. Es lehnte auch eine breitere Verwendung des Medikaments Anfang 2014 ab, als das Medikament bereits $ 1 einbrachte. 5 Milliarden pro Jahr.

Im September k├╝ndigten Bayer und Johnson & Johnson die Ergebnisse einer 45.000-Patienten-Studie - einschlie├člich der Daten aus der ROCKET-AF-Studie - an, dass die Raten schwerer Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern niedrig blieben.

"Bayer setzt sich dafür ein, Ärzte und Patienten beim sicheren und verantwortungsvollen Umgang mit Xarelto zu unterstützen", sagte Dr. Michael Devoy, Chief Medical Officer von Bayer HealthCare, in einer Pressemitteilung.

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Study Sponsors Einfluss Ergebnisse

W├Ąhrend ├ärzte und Wissenschaftler fordern eine unabh├Ąngige Untersuchung der ROCKET-AF-Studie, eine ├ťberpr├╝fung der Daten im Oktober ver├Âffentlicht wurde festgestellt, Xarelto war ├Ąhnlich in Sicherheit und Wirksamkeit zu Warfarin.

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Von den 16 in der Studie aufgef├╝hrten Forschern, von denen alle bis auf drei Beratungshonorare erhalten hatten, befanden sich die Offenlegungserkl├Ąrungen in Beir├Ąten f├╝r Bayer, Janssen oder Johnson & Johnson.

Insgesamt haben neun Unternehmen laut ProPublica-Projekt "Dollars for Docs" 25 Millionen Dollar für 88 548 Ärzte ausgegeben, die mit Xarelto verwandt sind.

W├Ąhrend diese potentiellen Interessenkonflikte f├╝r manche Menschen alarmierend erscheinen m├Âgen, ist es f├╝r diejenigen, die mit der pharmazeutischen Forschung vertraut sind, nur ein weiterer Tag im B├╝ro.

Laut einer aktuellen ├ťbersicht ├╝ber Meta-Analysen von Antidepressiva ist es 22 Mal weniger wahrscheinlich, negative Aussagen zu enthalten, wenn ein Mitarbeiter eines Pharmaunternehmens an einem seiner Medikamente forscht. Fast ein Drittel von 185 analysierten Studien hatte Autoren, die Drogenfirmenangestellte waren und 79 Prozent hatten Interessenkonflikt, die angegebene Rezension.

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Wie Drogentests arbeiten

Pharmafirmen konfrontieren das Geld, um ein Droge zu entwickeln und es auf den Markt zu bringen; es ist ihre Forschung und sie halten die Schl├╝ssel zu den Daten.

Um jedoch von der FDA zugelassen zu werden, m├╝ssen sie bestimmte Schritte im klinischen Prozess befolgen.

Zun├Ąchst wird ein potenzielles Medikament an Tieren - typischerweise Nagetieren, Hunden und Primaten - getestet, um die Toxizit├Ąt zu bestimmen.

Ira S. Pastor, CEO von Bioquark Inc., sagte, dass es weithin anerkannte Tiermodelle sind, die f├╝r den Menschen schlecht vorhersagbar sind, aber dennoch ein obligatorischer Eckpfeiler hinter den Jahren und Millionen von Dollar der fr├╝hen Medikamentenentwicklung bleiben.

"Penicillin t├Âtet Meerschweinchen und produziert Geburtsfehler bei Ratten. Aspirin ist f├╝r Katzen giftig. Krebs wurde bei M├Ąusen tausende Male "geheilt" und Dutzende von Medikamenten, die bei Tieren als sicher erkannt wurden, werden sp├Ąter wegen unerw├╝nschter Arzneimittelwirkungen beim Menschen vom Markt genommen ", sagte Pastor Healthline.

Aspirin ist f├╝r Katzen giftig. Krebs wurde bei M├Ąusen tausende Male geheilt. Ira S. Pastor, Bioquark Inc.

Von dort aus bewegt sich ein Medikament in eine Phase-I-Studie - oder eine Erst-in-Mensch-Studie -, die oft nur eine kleine Stichprobe von gesunden Erwachsenen hat.

Auch hier liegt der Fokus auf der Toxikologie. Sollte es bis zu einem gewissen Grad als sicher gelten, wird eine Phase-II-Studie mit einigen Dutzend bis einigen hundert potenziellen Patienten gestartet, um die Wirksamkeit der Medikamente bei der Behandlung einer bestimmten Krankheit oder eines bestimmten Zustands zu bestimmen.

Am 29. Februar gab AstraZeneca bekannt, dass eine Phase-IIb-Studie f├╝r Tremelimumab zur Behandlung von Mesotheliom, einem seltenen und t├Âdlichen Krebs der Auskleidung der Lunge oder des Unterleibs, seinen prim├Ąren Endpunkt des Gesamt├╝berlebens nicht erreicht hat wird nicht zu einer Phase-II-Studie oder von der FDA in Betracht gezogen werden.

Der "Goldstandard" beim Testen sind die randomisierten, doppelblinden Studien, bei denen weder Patient noch Forscher wissen, ob ein Medikament oder ein Placebo verabreicht wird. Diese werden typischerweise in Phase-III-Studien mit mehreren hundert bis 3.000 Personen durchgef├╝hrt.

Sollte sich herausstellen, dass ein Medikament sicher und wirksam ist, wird es zur Genehmigung an die FDA geschickt. Die FDA bestimmt, wem das Medikament verabreicht werden kann und welche Medikamente zur Behandlung eingesetzt werden k├Ânnen.

Manche Medikamente k├Ânnen eine "beschleunigte Zulassung" erhalten, wenn sie nach g├╝nstigen Phase-II-Ergebnissen auf den Markt kommen und eine Folgestudie durchf├╝hren, w├Ąhrend das Medikament in echten Patienten verwendet wird. Drogen, die ihren Weg durch diesen Prozess finden, sind meistens f├╝r lebensrettende Medikamente wie Krebs und ├Âffentliche Gesundheitsnotf├Ąlle wie HIV / AIDS.

Seit 2007 haben Pharmafirmen ihre Studien bei ClinicalTrials registriert. gov, betrieben von den U. S. National Institutes of Health. Am 1. M├Ąrz wurden 209, 563 Studien registriert, von denen 105, 573 f├╝r Medikamente oder biologische Therapien waren.

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Wenn Versuche schiefgehen

Im Jahr 1993 nahmen 15 Personen an einer Studie zur experimentellen Hepatitis-B-Behandlung Fialuridin teil. F├╝nf von ihnen starben und zwei andere brauchten lebensrettende Lebertransplantationen.

Im Jahr 2006 erhielten sechs Probanden einen Antik├Ârper - TGN1412 -, der 500 Mal niedriger war als in Tierversuchen als sicher eingestuft wurde. Nach ihrer ersten Dosis wurden alle mit multiplem Organversagen hospitalisiert.

Im Januar musste ein franz├Âsischer Versuch mit 128 gesunden Freiwilligen abgebrochen werden.Von den 90, die erh├Âhte Dosen des Medikaments erhielten, erkrankten sechs Teilnehmer und einer starb. Da es f├╝r pharmazeutische Unternehmen ├╝blich ist, das Make-up der Molek├╝le, die sie testen, nicht freizugeben, wurden Au├čenstehende ├╝ber die in der Studie verwendete Substanz im Unklaren gelassen.

Diese alarmierenden Geschichten sind in der Tat selten und Regulierungsbeh├Ârden wie die FDA arbeiten daran, den Prozess der Arzneimittelpr├╝fung im Gefolge dieser unerw├╝nschten Ereignisse neu zu gestalten, einschlie├člich der Notwendigkeit besserer Mechanismen zur sicheren Erstuntersuchung am Menschen.

In seinem Buch Bad Pharma untersuchte Dr. Ben Goldacre die Probleme, die in modernen Studien auftreten, darunter schlechte Designs, fehlerhafte Analyse der Daten, ├╝bertriebene Vorteile und heruntergespielt sch├Ądliche Nebenwirkungen.

Obwohl echter Betrug selten ist, hat Goldacre geschrieben, dass mehr Studien durch zu wenige Patienten rekrutiert werden, die Studie fr├╝her oder sp├Ąter gestoppt wird, Medikamente gegen etwas getestet werden, das nicht funktioniert, gegen relativ bedeutungslose Ergebnisse getestet wird und Patienten ignoriert werden, die aussteigen w├Ąhrenddessen drehte man den Schwerpunkt des Versuches und drehte die Ergebnisse in ein g├╝nstiges Licht.

Die Ergebnisse dieser Studien, wenn sie gest├Ąrkt werden, wie etwa der Fall einer Studie ├╝ber eine intensive Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern, k├Ânnen das medizinische Wissen durchdringen.

Niemand m├Âchte eine negative Studie f├Ârdern, aber es gibt Gegenkontrollen. Brad Thompson, Oncolytics Biotech

"Es gibt eine erschreckende Realit├Ąt, die durch diese Studie aufgedeckt wird: Ger├╝chte, Vereinfachungen und Wunschdenken k├Ânnen sich in der wissenschaftlichen Literatur ebenso leicht verbreiten wie ├╝ber jedes Internet-Diskussionsforum", schrieb Goldacre.

Ein weiteres h├Ąufiges Vorkommnis ist, dass, wenn eine Studie ihre beabsichtigten Ergebnisse nicht findet, sie oft nicht das Tageslicht erblickt.

Laut Daten von ClinicalTrials. gov, von den mehr als 1,2 Millionen Studien, die von 2009 bis heute registriert wurden, haben 90, 381 - oder weniger als 8 Prozent - ihre Ergebnisse ver├Âffentlicht.

Brad Thompson, PhD, CEO von Oncolytics Biotech, einem auf die Onkologie fokussierten Startup mit f├╝nf laufenden Phase-II-Studien, sagte, dass die positiven Ergebnisse, die in wissenschaftlichen Fachzeitschriften ver├Âffentlicht werden, wenn Pharmaunternehmen f├╝r die Forschung bezahlen.

Zeitschriften selbst sind nicht an Studien mit negativen Ergebnissen interessiert, daher ist es ein Problem, alle relevanten Daten verf├╝gbar zu haben.

"Niemand m├Âchte eine negative Studie f├Ârdern", sagte er Healthline, "aber es gibt Kontrollen und Gegenkontrollen. "

Pitts sagt, dass die FDA einen" extrem robusten Prozess "hat und wenn ein Unternehmen Daten f├Ąlschen w├╝rde, w├Ąre es" out of business ". "

" K├Ânnte ein Unternehmen Daten verbergen? Sie k├Ânnten, aber sie w├╝rden erwischt werden ", sagte er Healthline.

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Fehlerhafte Daten reparieren braucht Zeit

Wenn ein Medikament auf fehlerhafte Daten auf dem Markt kommt, ist es schwierig, es widerrufen zu k├Ânnen Handeln Sie nur, wenn Sicherheitsbedenken bestehen.

Wenn dies der Fall ist, gibt die FDA "Black Box Warnings" heraus, die ├ärzte auf ein erh├Âhtes Risiko von Nebenwirkungen hinweisen.

Am Montag gab die FDA bekannt, dass sie eine "Black Box" f├╝r die permanente Geburtenkontrolle von Bayer, Essure, sowie Bayer f├╝r die Untersuchung erh├Âhter Risiken f├╝r Frauen, einschlie├člich ungeplanter Schwangerschaften, Schmerzen und anderer Komplikationen, ben├Âtigen werde. Eine Untersuchung brachte 303 fetale Todesf├Ąlle mit Essure in Verbindung, berichtete Reuters.

Die ersten Studien ergaben, dass 97 Prozent der Frauen sich auf das Ger├Ąt verlassen konnten, aber nur 25 Prozent der 926 an dem Programm teilnehmenden Frauen wurden zwei Jahre nach der Implantation des Ger├Ąts auf ihre Wirksamkeit untersucht. Von diesen 926 Frauen unterzogen sich 181 nicht einmal dem Verfahren, so ein Artikel im New England Journal of Medicine.

Bayer sollte zwei F├╝nf-Jahres-Follow-up-Studien durchf├╝hren, aber keine wurde registriert, eine bleibt unver├Âffentlicht und die andere wurde nicht weit verbreitet.

"Die Probleme unzureichender strenger Vormarketing- und Postmarketing-Studien, nicht registrierter klinischer Studien und unvollst├Ąndiger und verz├Âgerter Verbreitung der Ergebnisse sind nicht nur Essure", schreiben die NEJM-Autoren. "Die 13-j├Ąhrige Geschichte von Essure unterstreicht die Notwendigkeit einer gr├╝ndlichen Untersuchung und rechtzeitigen Meldung von Patientenergebnissen in gut durchgef├╝hrten klinischen Studien vor der Markteinf├╝hrung und gezielten Nachuntersuchungen in Postmarketing-Studien. Nur dann werden wir die Risiken und Vorteile verschiedener Ger├Ąte besser verstehen. "

Ein Fall von versteckten ung├╝nstigen Daten betrachtete das Antidepressivum Paxil, als Hersteller GlaxoSmithKline absichtlich zwei Studien versteckte, die zeigen, dass das Medikament im Vergleich zu einem Placebo bescheidene Ergebnisse hatte und das Suizidrisiko bei Kindern erh├Âhen k├Ânnte. Im Jahr 2012 bekannte sich GSK schuldig und erkl├Ąrte sich bereit, 3 Milliarden US-Dollar f├╝r Betrug zu zahlen, darunter auch die Nichtmeldung von Sicherheitsdaten bez├╝glich Paxil, Wellbutrin und Avandia.

Aber wenn Pharmaunternehmen Bu├čgelder auszahlen, ist es meistens f├╝r die Vermarktung ihrer Medikamente f├╝r "off-Label" -Nutzungen oder solche, f├╝r die die Medikamente nicht zugelassen sind.

Pitts, der bei YourEncore auch der globale Experte f├╝r Nahrungsmittel, Drogen und Politik ist, sagt, dass diese Art von F├Ąllen die Wichtigkeit der richtigen Kennzeichnungssprache hervorhebt, so dass ├ärzte das Risiko eines Medikaments als Teil eines "andauernden, unvollkommenen Systems" kennen. "

" Es ist kompliziert ", sagte er. "Nichts ist kostenlos und es gibt kein Produkt ohne Risiko. "

Weitere Informationen: Verschreibungspflichtige Medikamente f├╝hren zu Heroinsucht"

Studien spiegeln keine echten Patienten wider

Patienten, die sich f├╝r eine Studie anmelden m├Âchten, k├Ânnen klinische Studien pr├╝fen. Gov, aber Tom Krohn, Chefentwickler von Antidote, sagt, das sei ein zu wissenschaftlicher und verwirrender Prozess f├╝r den Durchschnittspatienten.

Zum Beispiel gibt es mehr als 1000 verschiedene M├Âglichkeiten, in den Rekrutierungsdaten von "nicht schwanger" zu sagen.

Antidote - ein Patienten-Rekrutierungsdienst f├╝r klinische Studien - ist ein Unternehmen, das dazu beitr├Ągt, die L├╝cke zwischen Forschern und Studienteilnehmern zu schlie├čen. Diejenigen, die die Versuche durchf├╝hren, typischerweise Pharmaunternehmen, diktieren, welche spezifischen Patienten sie suchen.

"Es ist eine gro├če Herausforderung", sagte Krohn Healthline."Aus der Perspektive des Patienten suchen sie nach Hilfe f├╝r ihre Krankheit und eine klinische Studie ist eine M├Âglichkeit, dies zu tun. "

Die wissenschaftliche Entdeckung ist dem unvollkommenen menschlichen Verhalten verpflichtet, was bedeutet, dass das Steuern auf Variablen noch schwieriger ist. Leute verlassen Studien. Sie h├Âren auf, Medikamente zu nehmen.

"Sie k├Ânnen Menschen nicht dazu zwingen, nachzufolgen, die nicht wollen. Sie k├Ânnen einen Patienten nicht zwingen, weiterhin eine Droge zu nehmen ", sagte Thompson. "Das sind die Realit├Ąten im Umgang mit Menschen. "

Mehr als die H├Ąlfte der f├╝r US-Patienten bestimmten Medikamente wird im Ausland getestet. Medizinisch kann dies Probleme verursachen, da sie Drogen anders verstoffwechseln k├Ânnen als Amerikaner.

In ├Ąrmeren L├Ąndern - Indien, Malawi, Thailand usw. -, in denen mehr Arzneimittelstudien durchgef├╝hrt werden, l├╝gen die Patienten oft, um in den Studien auf Drogen zu bleiben, weil es die einzige M├Âglichkeit ist, ben├Âtigte Medikamente zu bekommen, sagte Thompson.

Pastoren sagen, dass diese Studien oft auch Teile der Bev├Âlkerung ausschlie├čen, die am Ende die Drogen nehmen werden und die jede Person auf andere Art und Weise beeinflussen, was zu Fehlern im Zulassungsverfahren f├╝hrt.

"Je mehr wir lernen, desto mehr erkennen wir, dass die Krankheit jedes Patienten eine seltene Krankheit ist", sagte er. "Man muss sich nur die schiere Anzahl der R├╝cknahmen sowie die unerw├╝nschten Arzneimittelwirkungen (ADE) und Todesf├Ąlle im Zusammenhang mit genehmigten, vermarkteten Medikamenten - 2 Millionen ADE und 100 000 Todesf├Ąlle pro Jahr in den USA allein - ansehen, die Jahrzehnte durchlebt haben menschliches Testen und Verwenden, um zu erkennen, dass mit dem aktuellen Modell etwas nicht stimmt. "

Andrea LaFountain, PhD, ein Kognitionspsychologe mit acht Jahren Erfahrung im Gesundheitswesen, sagt, dass Daten aus klinischen Studien den Nutzen f├╝r die Gesundheit weit ├╝bertreiben, weil im Durchschnitt die H├Ąlfte der verschriebenen Medikamente eingenommen werden.

Wenn in Studien eine Person weniger als 90 Prozent annimmt, "werden sie aus der Studie entlassen und ihre Daten werden aus der Aufzeichnung gel├Âscht. "

" Klinische Studien ber├╝cksichtigen diese niedrigere Verbrauchsrate in der realen Welt nicht ", sagte sie Healthline. "Und selbst wenn Pharmaunternehmen Patienten mit Gutscheinen und Erinnerungsprogrammen unterst├╝tzen, steigen die Adh├Ąrenzraten nicht auf das Niveau von klinischen Studien. "

W├Ąhrend der klinische Testprozess nicht perfekt ist, ist es derzeit die komplizierte Art, wie Medikamente vom Labor in die reale Welt gelangen.

"Nat├╝rlich muss es Verbesserungen geben", sagte Thompson. "Es muss immer Verbesserungen geben, aber (wir) k├Ânnen sie nur mit dieser Art von Kommentar bekommen. "