Probleme Bei verschreibungspflichtigen Arzneimittelstudien

12 Jahre lang war Roy A. Teel Jr. an Versuchen der menschlichen Forschung an der Universität von Kalifornien in Los Angeles beteiligt, aber er zog keinen Laborkittel an.

Als Forschungssubjekt mit progressiver Multipler Sklerose war er an fünf medizinischen Studien beteiligt.

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Als sich sein Zustand nicht verbesserte, zog er sich 2011 wegen Behinderung zurück. Die ganze Tortur hinterließ einen sauren Geschmack im Mund.

Solange ein Gewinn zu erzielen ist, ist es sehr, sehr unwahrscheinlich, dass Sie signifikante Veränderungen in der Funktionsweise der Studien sehen werden. Roy A. Teel Jr. Patient mit multipler Sklerose

"Solange ein Gewinn erzielt werden kann, ist es sehr, sehr unwahrscheinlich, dass Sie signifikante Veränderungen in der Funktionsweise von Studien sehen werden", so Teel, jetzt Autor, sagte Healthline. "Für die Patienten, die in klinischen Studien verletzt sind oder ihr Leben verlieren, sind sie nichts anderes als Kollateralschäden oder die Kosten für Geschäftsabschlüsse. Dem Forscher, der Institution oder dem Pharmaunternehmen entsteht kein unmittelbarer Schaden. "

Die alte Analogie, ein paar Eier zu einem Omelett zu zerbrechen, scheint passend zu sein.

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Auf der Suche nach neuen und potenziell lebensrettenden Medikamenten sind Fehler und unerwünschte Ereignisse - einschließlich Todesfälle - scheinbar unvermeidlich.

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) sorgt dafür, dass die Wissenschaft gesund ist und die auf den Markt gebrachten Medikamente relativ sicher sind und angemessen eingesetzt werden.

advertisementAdvertisementCompanies lernen viel durch Misserfolg. So funktioniert die Wissenschaft. Peter Pitts, Zentrum für Medizin im öffentlichen Interesse

Der Weg dorthin ist für Arzneimittelhersteller oft lang, teuer und kompliziert.

Nach Angaben des Tufts-Zentrums für das Studium der Arzneimittelentwicklung belaufen sich die Kosten für die Markteinführung eines neuen verschreibungspflichtigen Medikaments auf geschätzte 2 US-Dollar. 6 Milliarden.

Beinahe die Hälfte dieser Schätzung macht Einnahmen aus, die ein Arzneimittelunternehmen nicht erhält, während sich ein neues Medikament in der Entwicklung befindet. Trotzdem, fast 1 Dollar. 4 Milliarden sind als "out of pocket costs" aufgeführt, darunter 312 Millionen für Forschung und Entwicklung.

"Unternehmen lernen viel durch Versagen", sagte Peter Pitts, Präsident des Zentrums für Medizin im öffentlichen Interesse und früherer FDA-Beauftragter für Außenbeziehungen, gegenüber Healthline. "So funktioniert die Wissenschaft. "

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Wie ein Detail Ergebnisse schiebe

Die neueste Studie unter Feuer beinhaltet Rivaroxaban (Xarelto), die Blutverdünnung Medikamente von Bayer, vertrieben von Janssen, einem Johnson & Johnson Unternehmen, und von Prominenten wie Arnold Palmer und Kevin Nealon unterstützt.

In einer Untersuchung, die im British Medical Journal veröffentlicht wurde, wiesen die Forscher auf Fehler in dem einzigen Versuch hin, der in den USA und in Europa zur Zulassung verwendet wurde.

Die Studie - ROCKET-AF - entartete Xarelto gegen Warfarin, das am häufigsten verordnete Medikament zur oralen Blutverdünnung in Nordamerika. Die Studie wurde vom Duke Clinical Research Institute (DCRI) überwacht.

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Vor dem Start von ROCKET-AF im Jahr 2002 wurde festgestellt, dass ein Gerät, das die INR-Werte (International Normalised Ratio) misst, bei der Testung von Blutverdünnern wichtige Ergebnisse liefert.

Die FDA hat später das Gerät zurückgerufen. Ein Warnschreiben aus dem Jahr 2005 enthielt detaillierte Fehler bei hohen und niedrigen Werten, die zu schweren Verletzungen oder schweren Verletzungen führen können. Zu viel von dem Medikament kann zu unkontrollierten Blutungen führen, während zu wenig zu einem Schlaganfall führen kann.

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Die Verwendung des Geräts wurde in Phase-III-Studien nicht veröffentlicht, so dass die potenziell fehlerhaften Zahlen jahrelang unbemerkt blieben. Die FDA warnte jedoch Xarelto-Hersteller vor falschen oder irreführenden Anzeigen, um die Risiken des Medikaments herunterzuspielen. Es lehnte auch eine breitere Verwendung des Medikaments Anfang 2014 ab, als das Medikament bereits $ 1 einbrachte. 5 Milliarden pro Jahr.

Im September kündigten Bayer und Johnson & Johnson die Ergebnisse einer 45.000-Patienten-Studie - einschließlich der Daten aus der ROCKET-AF-Studie - an, dass die Raten schwerer Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern niedrig blieben.

"Bayer setzt sich dafür ein, Ärzte und Patienten beim sicheren und verantwortungsvollen Umgang mit Xarelto zu unterstützen", sagte Dr. Michael Devoy, Chief Medical Officer von Bayer HealthCare, in einer Pressemitteilung.

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Study Sponsors Einfluss Ergebnisse

Während Ärzte und Wissenschaftler fordern eine unabhängige Untersuchung der ROCKET-AF-Studie, eine Überprüfung der Daten im Oktober veröffentlicht wurde festgestellt, Xarelto war ähnlich in Sicherheit und Wirksamkeit zu Warfarin.

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Von den 16 in der Studie aufgeführten Forschern, von denen alle bis auf drei Beratungshonorare erhalten hatten, befanden sich die Offenlegungserklärungen in Beiräten für Bayer, Janssen oder Johnson & Johnson.

Insgesamt haben neun Unternehmen laut ProPublica-Projekt "Dollars for Docs" 25 Millionen Dollar für 88 548 Ärzte ausgegeben, die mit Xarelto verwandt sind.

Während diese potentiellen Interessenkonflikte für manche Menschen alarmierend erscheinen mögen, ist es für diejenigen, die mit der pharmazeutischen Forschung vertraut sind, nur ein weiterer Tag im Büro.

Laut einer aktuellen Übersicht über Meta-Analysen von Antidepressiva ist es 22 Mal weniger wahrscheinlich, negative Aussagen zu enthalten, wenn ein Mitarbeiter eines Pharmaunternehmens an einem seiner Medikamente forscht. Fast ein Drittel von 185 analysierten Studien hatte Autoren, die Drogenfirmenangestellte waren und 79 Prozent hatten Interessenkonflikt, die angegebene Rezension.

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Wie Drogentests arbeiten

Pharmafirmen konfrontieren das Geld, um ein Droge zu entwickeln und es auf den Markt zu bringen; es ist ihre Forschung und sie halten die Schlüssel zu den Daten.

Um jedoch von der FDA zugelassen zu werden, müssen sie bestimmte Schritte im klinischen Prozess befolgen.

Zunächst wird ein potenzielles Medikament an Tieren - typischerweise Nagetieren, Hunden und Primaten - getestet, um die Toxizität zu bestimmen.

Ira S. Pastor, CEO von Bioquark Inc., sagte, dass es weithin anerkannte Tiermodelle sind, die für den Menschen schlecht vorhersagbar sind, aber dennoch ein obligatorischer Eckpfeiler hinter den Jahren und Millionen von Dollar der frühen Medikamentenentwicklung bleiben.

"Penicillin tötet Meerschweinchen und produziert Geburtsfehler bei Ratten. Aspirin ist für Katzen giftig. Krebs wurde bei Mäusen tausende Male "geheilt" und Dutzende von Medikamenten, die bei Tieren als sicher erkannt wurden, werden später wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen beim Menschen vom Markt genommen ", sagte Pastor Healthline.

Aspirin ist für Katzen giftig. Krebs wurde bei Mäusen tausende Male geheilt. Ira S. Pastor, Bioquark Inc.

Von dort aus bewegt sich ein Medikament in eine Phase-I-Studie - oder eine Erst-in-Mensch-Studie -, die oft nur eine kleine Stichprobe von gesunden Erwachsenen hat.

Auch hier liegt der Fokus auf der Toxikologie. Sollte es bis zu einem gewissen Grad als sicher gelten, wird eine Phase-II-Studie mit einigen Dutzend bis einigen hundert potenziellen Patienten gestartet, um die Wirksamkeit der Medikamente bei der Behandlung einer bestimmten Krankheit oder eines bestimmten Zustands zu bestimmen.

Am 29. Februar gab AstraZeneca bekannt, dass eine Phase-IIb-Studie für Tremelimumab zur Behandlung von Mesotheliom, einem seltenen und tödlichen Krebs der Auskleidung der Lunge oder des Unterleibs, seinen primären Endpunkt des Gesamtüberlebens nicht erreicht hat wird nicht zu einer Phase-II-Studie oder von der FDA in Betracht gezogen werden.

Der "Goldstandard" beim Testen sind die randomisierten, doppelblinden Studien, bei denen weder Patient noch Forscher wissen, ob ein Medikament oder ein Placebo verabreicht wird. Diese werden typischerweise in Phase-III-Studien mit mehreren hundert bis 3.000 Personen durchgeführt.

Sollte sich herausstellen, dass ein Medikament sicher und wirksam ist, wird es zur Genehmigung an die FDA geschickt. Die FDA bestimmt, wem das Medikament verabreicht werden kann und welche Medikamente zur Behandlung eingesetzt werden können.

Manche Medikamente können eine "beschleunigte Zulassung" erhalten, wenn sie nach günstigen Phase-II-Ergebnissen auf den Markt kommen und eine Folgestudie durchführen, während das Medikament in echten Patienten verwendet wird. Drogen, die ihren Weg durch diesen Prozess finden, sind meistens für lebensrettende Medikamente wie Krebs und öffentliche Gesundheitsnotfälle wie HIV / AIDS.

Seit 2007 haben Pharmafirmen ihre Studien bei ClinicalTrials registriert. gov, betrieben von den U. S. National Institutes of Health. Am 1. März wurden 209, 563 Studien registriert, von denen 105, 573 für Medikamente oder biologische Therapien waren.

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Wenn Versuche schiefgehen

Im Jahr 1993 nahmen 15 Personen an einer Studie zur experimentellen Hepatitis-B-Behandlung Fialuridin teil. Fünf von ihnen starben und zwei andere brauchten lebensrettende Lebertransplantationen.

Im Jahr 2006 erhielten sechs Probanden einen Antikörper - TGN1412 -, der 500 Mal niedriger war als in Tierversuchen als sicher eingestuft wurde. Nach ihrer ersten Dosis wurden alle mit multiplem Organversagen hospitalisiert.

Im Januar musste ein französischer Versuch mit 128 gesunden Freiwilligen abgebrochen werden.Von den 90, die erhöhte Dosen des Medikaments erhielten, erkrankten sechs Teilnehmer und einer starb. Da es für pharmazeutische Unternehmen üblich ist, das Make-up der Moleküle, die sie testen, nicht freizugeben, wurden Außenstehende über die in der Studie verwendete Substanz im Unklaren gelassen.

Diese alarmierenden Geschichten sind in der Tat selten und Regulierungsbehörden wie die FDA arbeiten daran, den Prozess der Arzneimittelprüfung im Gefolge dieser unerwünschten Ereignisse neu zu gestalten, einschließlich der Notwendigkeit besserer Mechanismen zur sicheren Erstuntersuchung am Menschen.

In seinem Buch Bad Pharma untersuchte Dr. Ben Goldacre die Probleme, die in modernen Studien auftreten, darunter schlechte Designs, fehlerhafte Analyse der Daten, übertriebene Vorteile und heruntergespielt schädliche Nebenwirkungen.

Obwohl echter Betrug selten ist, hat Goldacre geschrieben, dass mehr Studien durch zu wenige Patienten rekrutiert werden, die Studie früher oder später gestoppt wird, Medikamente gegen etwas getestet werden, das nicht funktioniert, gegen relativ bedeutungslose Ergebnisse getestet wird und Patienten ignoriert werden, die aussteigen währenddessen drehte man den Schwerpunkt des Versuches und drehte die Ergebnisse in ein günstiges Licht.

Die Ergebnisse dieser Studien, wenn sie gestärkt werden, wie etwa der Fall einer Studie über eine intensive Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern, können das medizinische Wissen durchdringen.

Niemand möchte eine negative Studie fördern, aber es gibt Gegenkontrollen. Brad Thompson, Oncolytics Biotech

"Es gibt eine erschreckende Realität, die durch diese Studie aufgedeckt wird: Gerüchte, Vereinfachungen und Wunschdenken können sich in der wissenschaftlichen Literatur ebenso leicht verbreiten wie über jedes Internet-Diskussionsforum", schrieb Goldacre.

Ein weiteres häufiges Vorkommnis ist, dass, wenn eine Studie ihre beabsichtigten Ergebnisse nicht findet, sie oft nicht das Tageslicht erblickt.

Laut Daten von ClinicalTrials. gov, von den mehr als 1,2 Millionen Studien, die von 2009 bis heute registriert wurden, haben 90, 381 - oder weniger als 8 Prozent - ihre Ergebnisse veröffentlicht.

Brad Thompson, PhD, CEO von Oncolytics Biotech, einem auf die Onkologie fokussierten Startup mit fünf laufenden Phase-II-Studien, sagte, dass die positiven Ergebnisse, die in wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht werden, wenn Pharmaunternehmen für die Forschung bezahlen.

Zeitschriften selbst sind nicht an Studien mit negativen Ergebnissen interessiert, daher ist es ein Problem, alle relevanten Daten verfügbar zu haben.

"Niemand möchte eine negative Studie fördern", sagte er Healthline, "aber es gibt Kontrollen und Gegenkontrollen. "

Pitts sagt, dass die FDA einen" extrem robusten Prozess "hat und wenn ein Unternehmen Daten fälschen würde, wäre es" out of business ". "

" Könnte ein Unternehmen Daten verbergen? Sie könnten, aber sie würden erwischt werden ", sagte er Healthline.

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Fehlerhafte Daten reparieren braucht Zeit

Wenn ein Medikament auf fehlerhafte Daten auf dem Markt kommt, ist es schwierig, es widerrufen zu können Handeln Sie nur, wenn Sicherheitsbedenken bestehen.

Wenn dies der Fall ist, gibt die FDA "Black Box Warnings" heraus, die Ärzte auf ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen hinweisen.

Am Montag gab die FDA bekannt, dass sie eine "Black Box" für die permanente Geburtenkontrolle von Bayer, Essure, sowie Bayer für die Untersuchung erhöhter Risiken für Frauen, einschließlich ungeplanter Schwangerschaften, Schmerzen und anderer Komplikationen, benötigen werde. Eine Untersuchung brachte 303 fetale Todesfälle mit Essure in Verbindung, berichtete Reuters.

Die ersten Studien ergaben, dass 97 Prozent der Frauen sich auf das Gerät verlassen konnten, aber nur 25 Prozent der 926 an dem Programm teilnehmenden Frauen wurden zwei Jahre nach der Implantation des Geräts auf ihre Wirksamkeit untersucht. Von diesen 926 Frauen unterzogen sich 181 nicht einmal dem Verfahren, so ein Artikel im New England Journal of Medicine.

Bayer sollte zwei Fünf-Jahres-Follow-up-Studien durchführen, aber keine wurde registriert, eine bleibt unveröffentlicht und die andere wurde nicht weit verbreitet.

"Die Probleme unzureichender strenger Vormarketing- und Postmarketing-Studien, nicht registrierter klinischer Studien und unvollständiger und verzögerter Verbreitung der Ergebnisse sind nicht nur Essure", schreiben die NEJM-Autoren. "Die 13-jährige Geschichte von Essure unterstreicht die Notwendigkeit einer gründlichen Untersuchung und rechtzeitigen Meldung von Patientenergebnissen in gut durchgeführten klinischen Studien vor der Markteinführung und gezielten Nachuntersuchungen in Postmarketing-Studien. Nur dann werden wir die Risiken und Vorteile verschiedener Geräte besser verstehen. "

Ein Fall von versteckten ungünstigen Daten betrachtete das Antidepressivum Paxil, als Hersteller GlaxoSmithKline absichtlich zwei Studien versteckte, die zeigen, dass das Medikament im Vergleich zu einem Placebo bescheidene Ergebnisse hatte und das Suizidrisiko bei Kindern erhöhen könnte. Im Jahr 2012 bekannte sich GSK schuldig und erklärte sich bereit, 3 Milliarden US-Dollar für Betrug zu zahlen, darunter auch die Nichtmeldung von Sicherheitsdaten bezüglich Paxil, Wellbutrin und Avandia.

Aber wenn Pharmaunternehmen Bußgelder auszahlen, ist es meistens für die Vermarktung ihrer Medikamente für "off-Label" -Nutzungen oder solche, für die die Medikamente nicht zugelassen sind.

Pitts, der bei YourEncore auch der globale Experte für Nahrungsmittel, Drogen und Politik ist, sagt, dass diese Art von Fällen die Wichtigkeit der richtigen Kennzeichnungssprache hervorhebt, so dass Ärzte das Risiko eines Medikaments als Teil eines "andauernden, unvollkommenen Systems" kennen. "

" Es ist kompliziert ", sagte er. "Nichts ist kostenlos und es gibt kein Produkt ohne Risiko. "

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Studien spiegeln keine echten Patienten wider

Patienten, die sich für eine Studie anmelden möchten, können klinische Studien prüfen. Gov, aber Tom Krohn, Chefentwickler von Antidote, sagt, das sei ein zu wissenschaftlicher und verwirrender Prozess für den Durchschnittspatienten.

Zum Beispiel gibt es mehr als 1000 verschiedene Möglichkeiten, in den Rekrutierungsdaten von "nicht schwanger" zu sagen.

Antidote - ein Patienten-Rekrutierungsdienst für klinische Studien - ist ein Unternehmen, das dazu beiträgt, die Lücke zwischen Forschern und Studienteilnehmern zu schließen. Diejenigen, die die Versuche durchführen, typischerweise Pharmaunternehmen, diktieren, welche spezifischen Patienten sie suchen.

"Es ist eine große Herausforderung", sagte Krohn Healthline."Aus der Perspektive des Patienten suchen sie nach Hilfe für ihre Krankheit und eine klinische Studie ist eine Möglichkeit, dies zu tun. "

Die wissenschaftliche Entdeckung ist dem unvollkommenen menschlichen Verhalten verpflichtet, was bedeutet, dass das Steuern auf Variablen noch schwieriger ist. Leute verlassen Studien. Sie hören auf, Medikamente zu nehmen.

"Sie können Menschen nicht dazu zwingen, nachzufolgen, die nicht wollen. Sie können einen Patienten nicht zwingen, weiterhin eine Droge zu nehmen ", sagte Thompson. "Das sind die Realitäten im Umgang mit Menschen. "

Mehr als die Hälfte der für US-Patienten bestimmten Medikamente wird im Ausland getestet. Medizinisch kann dies Probleme verursachen, da sie Drogen anders verstoffwechseln können als Amerikaner.

In ärmeren Ländern - Indien, Malawi, Thailand usw. -, in denen mehr Arzneimittelstudien durchgeführt werden, lügen die Patienten oft, um in den Studien auf Drogen zu bleiben, weil es die einzige Möglichkeit ist, benötigte Medikamente zu bekommen, sagte Thompson.

Pastoren sagen, dass diese Studien oft auch Teile der Bevölkerung ausschließen, die am Ende die Drogen nehmen werden und die jede Person auf andere Art und Weise beeinflussen, was zu Fehlern im Zulassungsverfahren führt.

"Je mehr wir lernen, desto mehr erkennen wir, dass die Krankheit jedes Patienten eine seltene Krankheit ist", sagte er. "Man muss sich nur die schiere Anzahl der Rücknahmen sowie die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADE) und Todesfälle im Zusammenhang mit genehmigten, vermarkteten Medikamenten - 2 Millionen ADE und 100 000 Todesfälle pro Jahr in den USA allein - ansehen, die Jahrzehnte durchlebt haben menschliches Testen und Verwenden, um zu erkennen, dass mit dem aktuellen Modell etwas nicht stimmt. "

Andrea LaFountain, PhD, ein Kognitionspsychologe mit acht Jahren Erfahrung im Gesundheitswesen, sagt, dass Daten aus klinischen Studien den Nutzen für die Gesundheit weit übertreiben, weil im Durchschnitt die Hälfte der verschriebenen Medikamente eingenommen werden.

Wenn in Studien eine Person weniger als 90 Prozent annimmt, "werden sie aus der Studie entlassen und ihre Daten werden aus der Aufzeichnung gelöscht. "

" Klinische Studien berücksichtigen diese niedrigere Verbrauchsrate in der realen Welt nicht ", sagte sie Healthline. "Und selbst wenn Pharmaunternehmen Patienten mit Gutscheinen und Erinnerungsprogrammen unterstützen, steigen die Adhärenzraten nicht auf das Niveau von klinischen Studien. "

Während der klinische Testprozess nicht perfekt ist, ist es derzeit die komplizierte Art, wie Medikamente vom Labor in die reale Welt gelangen.

"Natürlich muss es Verbesserungen geben", sagte Thompson. "Es muss immer Verbesserungen geben, aber (wir) können sie nur mit dieser Art von Kommentar bekommen. "