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Was w├╝rden Sie sagen, wenn Ihnen jemand eine sichere Pille anbietet, die Ihren Blutzucker senkt, Ihnen hilft, Gewicht zu verlieren, die Beta-Zellfunktion zu erhalten und Alzheimer in Schach zu halten?

Eigentlich ist das die falsche Frage. Die Frage ist nicht, was Sie sagen , aber was w├╝rden Sie f├╝r bezahlen?

Das war wahrscheinlich die Frage, die auf dem Konferenztisch der Biotech-Firma Metabolic Solutions Development Company (MSDC) gestellt wurde, als sie die 55 Millionen Dollar teure Farm auf ihre neuen Pillen setzten, von denen sie behaupten, dass sie das alles k├Ânnen.

In den Worten eines der Mitbegr├╝nder und wissenschaftlichen Haupthonchos der Firma k├Ânnte diese neue Gruppe von Pillen namens mTOT-Modulatoren sehr wohl "Blockbuster" sein, die unser Denken ├╝ber Typ 2 ver├Ąndern k├Ânnten Diabetes. "

Um mehr dar├╝ber zu erfahren, was wie eine medizinische Fata Morgana klingt, sprachen wir mit Dr. Jerry Colca, der nicht nur das Kalamazoo, Michigan-basierte Startup MSDC mitbegr├╝ndete, sondern auch als Pr├Ąsident und Chief Scientific Officer dient . Er sagt seit dem ersten Tag im Jahr 2006, dass sich das Unternehmen zielstrebig auf die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur Bek├Ąmpfung der Insulinresistenz, dem Schl├╝sselmechanismus f├╝r Typ-2-Diabetes, konzentriert.

Auf dem Weg dahin hat das Unternehmen m├Âglicherweise unser Verst├Ąndnis der Funktionsweise der Insulinresistenz neu definiert ...

Zu ÔÇőÔÇőgut, um wahr zu sein?

Das wollten wir herausfinden.

Insulinsensibilisierer kennenlernen

Um zu verstehen, wie diese neuen Insulinsensibilisatoren wirken und warum sie m├Âglicherweise sicherer sind, m├╝ssen wir damit beginnen, zu verstehen, wie bestehende Insulinsensibilisatoren - die TZD-Medikamente Actos und Avandia - funktionieren.

Im Jahr 1984, als die Substanz, die sp├Ąter Actos werden sollte, untersucht wurde, hatte niemand eine Ahnung, wie es (oder irgendein anderes TZD) funktionierte, sagt uns Colca. Das ist nicht so verr├╝ckt wie es klingt. Historisch wurden die meisten Drogen auf diese Weise entdeckt - empirisch.

Empirische Forschung umfasste das Testen einer Vielzahl von Verbindungen bei Tieren und das Hoffen auf etwas Gutes. Wenn Sie Gl├╝ck hatten, testeten Sie als N├Ąchstes den Wirkstoff an einer kleinen Anzahl von Menschen, einer Phase-1-Studie. Wenn alles gut gegangen w├Ąre, w├╝rden Sie Ihr Pr├Ąparat als n├Ąchstes in Phase-2-Studien aufnehmen, um festzustellen, wie wirksam es in verschiedenen Dosen ist und wie stark die Nebenwirkungen mit diesen Dosen ansteigen. Der letzte Schritt ist eine gro├če Phase-3-Studie, die zur Genehmigung durch die Regierung f├╝hrt.

Trotz all dem gibt es keine Notwendigkeit zu zeigen, wie ein Medikament funktioniert.

Lange nachdem Actos in Arbeit war, postulierten Forscher, dass TZDs auf einen nuklearen Rezeptor namens PPAR╬│ (ausgesprochen Pee-Par Gamma) abzielten. Die Pharmafirmen sind nach diesem Rezeptor auf Hochtouren gegangen und haben eine Vielzahl von Medikamenten geschaffen, die nie das Licht der Welt erblickten. Warum? Je mehr sie PPAR╬│ anvisierten, sagt Colca, desto schlimmer wurden die Nebenwirkungen von Fl├╝ssigkeit, Gewichtszunahme, Herzversagen, ├ľdemen und Knochenschwund.

Was ist schiefgelaufen? Laut Colca ist es heute weithin akzeptiert, dass PPAR╬│ die rauchende Waffe in TZDs negativen Nebenwirkungen ist. F├╝hrungskr├Ąfte aus der Pharmaindustrie gaben ihre H├Ąnde in die Knie, und die Suche nach neuen Insulinsensibilisatoren wurde weitgehend aufgegeben. Seit 1999 ist kein neues TZD mehr zugelassen.

Wie Kekse auf einem F├Ârderband

Aber Colca, einer der V├Ąter von TZDs, hatte andere Ansichten als seine Kollegen ├╝ber die Funktionsweise von TZDs. Jahrelang hatte er das Gef├╝hl, dass die Industrie den falschen Baum bellte. Er glaubte, dass PPAR╬│ das falsche Ziel war, und f├╝hlte, dass TZDs Blutzucker durch einen heimlichen Effekt auf etwas anderes verringerten. Wenn dieses "Etwas" entdeckt werden k├Ânnte, glaubte er, dass er einen TZD-├Ąhnlichen Insulinsensibilisator ohne die Nebenwirkungen schaffen k├Ânnte.

Nach einem Dutzend Jahren entdeckten Colca und sein Team schlie├člich ihren Steinbruch und nannten ihn mitochondriales Ziel von Thiazolidindionen, kurz mTOT. Dann begannen sie mit der Entwicklung von Designerdrogen, die speziell auf mTOT ausgerichtet waren - unter Ber├╝cksichtigung der in den letzten Jahrzehnten gewonnenen Erkenntnisse.

Nach der Auswertung von 200 m├Âglichen Rezepten hat MSDC schlie├člich zwei Medikamente namens mTOT Modulators mit den Codenamen 0160 und 0602 entworfen und gebaut.

Es ist keine einfache Aufgabe, Dr. Colca auf unser Niveau zu bringen. Sprechen ├╝ber mTOT Modulatoren beinhaltet eine Vielzahl von Phrasen wie metabolische Oxidation, mitochondriale Pyruvat-Tr├Ąger und reaktive Oxidationszellen Differenzierung.

Wie w├╝rden Sie es Ihrer Gro├čmutter erkl├Ąren, Dr. Colca? "Auf Italienisch", sagt er lachend. Ich bin kurz davor, es erfassen zu k├Ânnen, aber nicht ganz. Es hat damit zu tun, wie Zellen mit ├╝bersch├╝ssigen Kalorien umgehen.

Dummer immer noch, bitte, Dr. Colca.

OK, sagt Colca: Sagen wir, wir machen Cookies. Und sie kommen ein F├Ârderband herunter. Am anderen Ende verpackt ein Kollege die Kekse. Aber der G├╝rtel f├Ąngt zu schnell an zu laufen, einige Kekse fallen ab und werden verschwendet. Sie t├╝rmen sich auf dem Boden auf. "Aber", sagt Colca, "wenn Sie eine M├Âglichkeit finden, das F├Ârderband wieder langsamer zu machen, wird alles wieder zu einer Keule werden."

Das macht ein mTOT-Modulator. Es verlangsamt das F├Ârderband zur├╝ck und stellt den normalen Stoffwechsel in den Zellen wieder her, wodurch die Insulinresistenz verringert wird.

Kopf-an-Kopf gegen Actos und Avandia

Colca sagt, dass die Medikamente seines Unternehmens sicherer gegen Insulin-resistente Medikamente sind, weil sie minimal an PPAR╬│ binden, und doch senken sie Blutzucker sowie die historischen TZDs, unterst├╝tzend seine Theorie, dass PPAR╬│ eine geringere Rolle bei der Insulinresistenz als viele glauben.

Colca weist darauf hin, dass Avandia ein viel "potenterer Aktivator" von PPAR╬│ als Actos war, und deshalb waren die Nebenwirkungen der jetzt verbotenen Avandia aggressiver als die von Actos.

Basierend auf den Ergebnissen der aktuellen Phase-2-Studien geht Colca davon aus, dass 0602 in der Lage sein wird, den A1C eines Patienten in einem Jahr von 8. 0 auf 6. 5 zu senken.

Colca ist zwar auch als Typ-2-Medikament konzipiert, glaubt aber, dass mTOT-Medikamente bei der Typ-1-Therapie helfen k├Ânnen, da die Medikamente vielversprechend f├╝r die Erhaltung der Betazellenfunktion sind.

Eine 12-w├Âchige Phase-2-Studie, die in Posterform auf den j├╝ngsten ADA Scientific Sessions ver├Âffentlicht wurde, verglich eines seiner Medikamente mit Actos und stellte fest, dass es eine ├Ąhnliche Glukose senkende Potenz hatte, ohne die typischen TZD-Nebenwirkungen. Im Vergleich zu Placebo, so wie es die j├╝ngste Praxis in der Pharmazie getan hat, hofft Dr. Colca, seine neuen Medikamente mit den bestehenden Medikamenten auf dem Markt zu vergleichen - Kopf an Kopf.

Was ist mit der Ethik von Vergleichsstudien, die ein Medikament unter einer dunklen Wolke verwenden? Colca sagt Actos 'Verbindung zu Blasenkrebs im Langzeitgebrauch ist nicht belegt. Aber wenn es bewiesen ist, sieht er keine ethischen Probleme in der Anwendung von Actos in Kurzzeitstudien mit Patienten, um klinische Vergleiche durchzuf├╝hren.

Trademarking White Bread Ôäó

Nat├╝rlich ist diese Anstrengung nicht nur zum Wohle der Menschheit oder der Menschen mit Behinderungen. Wie alle Firmen ist MSDC im Gesch├Ąft, um Geld zu verdienen, und geht sogar so weit, einen Markenzeichen auf den Namen der ganzen neuen Klasse von Medikamenten zu setzen, die sie entwickeln: mTOT Modulators Ôäó und auf dem Akronym mTOT├ó "┬ó selbst. Da dies eine Klasse von Drogen und nicht einzelne Produkte ist, scheint es ein bisschen wie die Begriffe "Insulin" oder "Wei├čbrot" zu sch├╝tzen.

Denken Sie an die Verwirrung, die dies f├╝r ├ärzte, Apotheker schaffen wird. und Verbraucher gleicherma├čen, wenn zuk├╝nftige Medikamente in der gleichen Klasse alle unterschiedliche Klassennamen haben m├╝ssen, um Klagen zu vermeiden. W├Ąre es f├╝r andere nicht fast unm├Âglich, die Arena zu betreten?

"Das ist die Idee", sagt Colca und verteidigt den Ansatz, indem er sagt, dass MSDC alles in seiner Macht stehende tun muss, um die Rendite f├╝r ihre Investoren zu maximieren.

Als die Spuren auf den beiden Wirkstoffen weitergingen, zeigte 0602 ein besseres Profil in Bezug auf Nebenwirkungen und Wirksamkeit als 0160. Au├čerdem ist 0602 in seinem Rezept "einzigartiger", was bedeutet, dass es mit Patenten besser gebunden werden kann, maximiert Shareholder Value wieder. Aber 0160 ist noch lange nicht tot. Es wird als Anti-Alzheimer-Medikament untersucht, da die Alzheimer-Forschung einen Zusammenhang zwischen der Glukoseverwertung im Gehirn und der Demenz zeigt.

Der Roa

d zum Markt

Wird MSDC seine Insulinsensibilisatoren auf den Markt bringen? Colca sagt am Anfang, er sei "naiv genug zu glauben, dass wir es selbst machen k├Ânnten", aber jetzt denkt er, dass es unwahrscheinlich ist. Er sagt, dass eine Phase-3-Studie 22.000 $ pro Teilnehmer kostet, mit 2-3.000 Teilnehmern. Dar├╝ber hinaus werden die neuen kardiovaskul├Ąren Sicherheitspfade, die die FDA in der Post-Avandia-├ära ben├Âtigt, weitere 120 Millionen Dollar zum Preis hinzuf├╝gen.

MSDC wird Hilfe aus tiefen Taschen brauchen, um ihre Pille zu Ihrem lokalen Rite-Aid zu bringen. Neue Medikamente zu entwickeln, ist nichts f├╝r schwache Nerven oder f├╝r ein Taschenbuch.

Um dorthin zu gelangen, wo sie heute sind, hat MSDC 55 Millionen Dollar an Risikokapital verbraucht und ist dabei, weitere 40 Millionen Dollar aufzubringen, um die Arbeit zu Ende zu bringen - 0602 durch seine sechsmonatige Phase-2b-Studie von 350 -400 Menschen.

Mit welchen gro├čen Pharmaunternehmen sprechen Sie also, Dr. Colca? Er lacht, als er sagt: "Sie alle."

Ich wette, dass alle interessiert sind. Mehr als einem gro├čen Pharmaunternehmen fehlt ein Diabetes-Blockbuster in seinem Portfolio. Und was k├Ânnte ein gr├Â├čerer Blockbuster sein als ein sicherer Insulinsensibilisierer, dessen einzige Nebenwirkungen Gewichtsverlust sind, und ein alter Alter frei von Demenz?

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